什么是穩(wěn)定性試驗(yàn)

每年底制定下年度原料和制劑成品穩(wěn)定性試驗(yàn)書面計(jì)劃，內(nèi)容包括：規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)周期、每批數(shù)量、考查項(xiàng)目、考查頻次、時(shí)間等。經(jīng)批準(zhǔn)后執(zhí)行，新開發(fā)的制劑品種在開發(fā)階段應(yīng)制定穩(wěn)定性計(jì)劃。

3  公司藥品生產(chǎn)用原料穩(wěn)定性試驗(yàn)可采用影響因素試驗(yàn)法：

3.1  將一批供試品除去包裝以后，平放在平皿中，在以下條件下按規(guī)定貯存，檢測(cè)重點(diǎn)考查項(xiàng)目各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化情況。重點(diǎn)考查項(xiàng)目包括：性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性及根據(jù)藥品性質(zhì)選定的考查項(xiàng)目。

影響因素試驗(yàn)條件：

3.1.1  暴露在常溫空氣中；

3.1.2  高溫試驗(yàn)，溫度分別為60℃、40℃兩個(gè)溫度水平；

3.1.3  高濕試驗(yàn)，濕度分別為90%±5%、75%±5%兩個(gè)濕度水平；

3.1.4  強(qiáng)光照射試驗(yàn)，照度為4500LX±500LX

4  制劑穩(wěn)定性試驗(yàn):

4.1 加速試驗(yàn):取供試品三批,按市售包裝,在溫度40℃±2℃,相對(duì)溫度75%±5%的條件下放置6個(gè)月,在*個(gè)月、第二個(gè)月、第三個(gè)月、第六個(gè)月末取樣檢測(cè)各劑型規(guī)定的重點(diǎn)考查項(xiàng)目的質(zhì)量指標(biāo)變化情況。片劑的重點(diǎn)考察項(xiàng)目為：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。硬膠囊劑的重點(diǎn)考查項(xiàng)目為：外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水份。液體制劑的重點(diǎn)考察項(xiàng)目為：性狀、相對(duì)密度、含量、pH值、微生物限度檢查。3個(gè)月后測(cè)試符合要求，有效期暫定為2年，6個(gè)月后測(cè)試符合要求有效期暫定為3年。

4.2  長(zhǎng)期試驗(yàn)：取供試品三批，按市售包裝，在規(guī)定保存條件下貯存，每年檢測(cè)一次，重點(diǎn)考查項(xiàng)目的質(zhì)量指標(biāo)變化情況，觀察3年的檢驗(yàn)結(jié)果，以確定產(chǎn)品的貯存期或有效期。

5  嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的書面穩(wěn)定性計(jì)劃，做好試驗(yàn)記錄，如發(fā)現(xiàn)異常情況，采取措施及時(shí)調(diào)整。

6  試驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行數(shù)理統(tǒng)計(jì)后處理，評(píng)定并作出結(jié)論。寫出穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告，所有資料歸檔保存。

留樣觀察管理制度

留樣的環(huán)境及要求

   根據(jù)本公司生產(chǎn)的品種的貯存需用，設(shè)的留樣觀察室，分為常溫區(qū)、陰涼區(qū)，留樣室要求避光、干燥、通風(fēng)、防蟲鼠。

4.2 設(shè)專人負(fù)責(zé)留樣樣品管理工作，留樣管理員應(yīng)了解樣品性質(zhì)和貯存方法。

4.2.1  每天記錄留樣室的溫度與相對(duì)濕度（雙休日、節(jié)假日除外），如有偏差，應(yīng)采取相應(yīng)的措施，使其符合要求。

4.2.2  留樣品種要登記，并按品種、規(guī)格、批號(hào)分別排列整齊，每個(gè)柜內(nèi)的品種、批號(hào)應(yīng)有明確的標(biāo)志，并易于識(shí)別，以便定期進(jìn)行穩(wěn)定性考察和用戶投訴時(shí)查證。

4.2.3  按時(shí)觀察一般留樣并做好記錄。

4.2.4  及時(shí)匯總重點(diǎn)留樣檢驗(yàn)結(jié)果，并做好留樣觀察記錄。

4.2.5   凡在留樣觀察期間發(fā)現(xiàn)樣品質(zhì)量變化情況異常的或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)及時(shí)寫出檢驗(yàn)報(bào)告（一式四份：一份送質(zhì)量部、一份送車間、一份送主管領(lǐng)導(dǎo)、一份留底），必要時(shí)請(qǐng)示總收回藥品，以確保人民用藥安全有效。

4.2.6   每年進(jìn)行一次留樣觀察分析總結(jié)，分析留樣中的質(zhì)量問(wèn)題，分送到分管領(lǐng)導(dǎo)及有關(guān)科室和車間。

4.2.7   對(duì)留樣到期報(bào)廢的樣品和考察期內(nèi)已變質(zhì)的產(chǎn)品統(tǒng)一清理，集中銷毀，并做好銷毀記錄。

4.2.8   所有的留樣觀察的樣品及備查樣品要做好保管工作，一般留樣樣品在用戶投訴和觀察物料外觀、性狀是否有質(zhì)量問(wèn)題時(shí)使用，特殊情況需經(jīng)質(zhì)量管理部部長(zhǎng)方可使用，但要做如實(shí)記錄。重點(diǎn)留樣樣品用于穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)，所需樣品的量有檢驗(yàn)中心主任按中國(guó)藥典核算并有質(zhì)量部部長(zhǎng)批準(zhǔn)，但要做好重點(diǎn)留樣檢驗(yàn)記錄。

4.3   留樣觀察辦法

4.3.1  留樣觀察方式：一般分為重點(diǎn)留樣觀察和一般留樣觀察。

4.4   留樣范圍

4.4.1  重點(diǎn)留樣：新產(chǎn)品、工藝變革產(chǎn)品、質(zhì)量不穩(wěn)定的產(chǎn)品、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改革或升級(jí)、生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)異常的產(chǎn)品、用戶來(lái)信有疑問(wèn)的產(chǎn)品、從未生產(chǎn)過(guò)的品種待工藝穩(wěn)定后留三批。

4.4.2   一般留樣：成品每批均需留樣，應(yīng)留到有效期后一年。

4.4.3   原料（中藥材）：進(jìn)貨、改變供應(yīng)商、產(chǎn)品在生產(chǎn)懷疑是原料引起的質(zhì)量問(wèn)題等應(yīng)留樣。

4.4.4.   包裝材料：印字包裝每版、印字包裝進(jìn)貨。

4.5    留樣的數(shù)量（以能滿足留樣檢驗(yàn)為限）

4.5.1   重點(diǎn)留樣：每年根據(jù)留樣范圍及生產(chǎn)的實(shí)際情況決定重點(diǎn)留樣的批次，除特殊情況外，每產(chǎn)品留足三批，每批留足有效期后一年的檢測(cè)量。留樣考察周期如在觀察期內(nèi)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量不穩(wěn)定應(yīng)增加抽樣批次和數(shù)量。

4.6  留樣觀察頻次：0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月。

4.7  留樣觀察項(xiàng)目

4.7.1 一般留樣：觀察外觀、性狀，如有明顯變化，要查找原因或做有關(guān)項(xiàng)目檢查。

4.7.2 重點(diǎn)留樣：

4.7.2.1   0個(gè)月所有品種按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定全項(xiàng)檢驗(yàn)。

4.7.2.2   其他月除裝量，其他項(xiàng)目全部檢驗(yàn)。

4.7.3  原料，中藥材成品檢驗(yàn)分析問(wèn)題來(lái)源于原料應(yīng)針對(duì)該項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。如成品檢驗(yàn)無(wú)異常只觀察性狀。

4.7.4  印字包裝材料：檢查外觀、顏色。

4.8    留樣保存期：

4.8.1  原料：一般留樣三個(gè)月，中藥材留樣一年。

4.8.2  成品：一般留樣留到有效期后一年，重點(diǎn)留樣品種已到考察期未變質(zhì)的產(chǎn)品，留一批繼續(xù)觀察直至變質(zhì)為止，為公司提供質(zhì)量變化依據(jù)。

4.8.3  印字包裝材料：留樣一年。

4.9  記錄規(guī)范與保存

4.9.1  一般留樣：每劑型裝訂一本，每批按留樣觀察頻次觀察性狀一次并記錄。

4.9.2  重點(diǎn)留樣：按留樣檢驗(yàn)周期到期由留樣觀察員將樣品分發(fā)到各檢驗(yàn)員手中，檢驗(yàn)記錄由留樣觀察員統(tǒng)一匯總歸檔

原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察中藥在溫度,濕度,光線,微生物的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律.為中藥的生產(chǎn),包裝,貯存,運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù),同時(shí)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果建立藥品的有效期.

穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求有以下幾個(gè)方面:

(1)穩(wěn)定性試驗(yàn)包括加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn).加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行.

(2)中藥制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品,其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致.每批放大試驗(yàn)的規(guī)模,丸劑應(yīng)在10000g或10000丸左右,片劑10000片左右,膠囊劑10000粒左右,大體積包裝的制劑(如靜脈輸液,口服液等)每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍.特殊品種,特殊劑型所需數(shù)量,根據(jù)情況,靈活掌握.

(3)供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致.

(4)加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致.

(5)研究中藥穩(wěn)定性,要采用專屬性強(qiáng),準(zhǔn)確,精密,靈敏的分析方法并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證,以保證中藥穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性.在穩(wěn)定性試驗(yàn)中,應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查.

(6)由于放大試驗(yàn)比大規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小,故申報(bào)者應(yīng)在獲得批準(zhǔn)后,從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時(shí),對(duì)Z初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn).

1,加速試驗(yàn)

此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行,其目的是通過(guò)加速中藥的化學(xué)或物理變化,探討中藥的穩(wěn)定性,為中藥審評(píng),工藝改進(jìn),包裝,運(yùn)輸及貯存提供必要的資料.供試品要求3批,按市售包裝,在溫度40℃±2℃,相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月.所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃,相對(duì)濕度±5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè).在試驗(yàn)期間第1個(gè)月,2個(gè)月,3個(gè)月,6個(gè)月末各取樣一次,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè).在上述條件下,如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)在中間條件下即溫度30℃±2℃,相對(duì)濕度60%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn),時(shí)間仍為6個(gè)月.合劑,糖漿劑,搽劑,酒劑,流浸膏劑,注射液等含水性介質(zhì)的制劑可不要求相對(duì)濕度.加速試驗(yàn),建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20～60℃).箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器,設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度,且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻,并適合長(zhǎng)期使用.也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備.

對(duì)溫度特別敏感的中藥制劑,預(yù)計(jì)只能在冰箱(4～8℃)內(nèi)保存使用,此類中藥制劑的加速試驗(yàn),可在溫度25℃±2℃,相對(duì)濕度60%±10%的條件下進(jìn)行,時(shí)間為6個(gè)月.

合劑,糖漿劑,搽劑,酒劑,酊劑,浸膏劑, 流浸膏劑,軟膏,眼膏,膏藥劑,栓劑,氣霧劑,露劑,橡膠膏劑,巴布膏劑,洗劑,泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30±2℃,相對(duì)濕度60%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn),其他要求與上述相同.

對(duì)于包裝在半透性容器的中藥制劑,如塑料袋裝溶液,塑料瓶裝滴眼劑,滴鼻劑等,則應(yīng)在相對(duì)濕度20%±2%的條件(可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液,25℃,相對(duì)濕度22. 5%)進(jìn)行試驗(yàn).

2,長(zhǎng)期試驗(yàn)

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近中藥的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,其目的是為制訂中藥的有效期提供依據(jù).供試品三批,市售包裝,在溫度25℃±2℃,相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月.每3個(gè)月取樣一次,分別于0個(gè)月,3個(gè)月,6個(gè)月,9個(gè)月,12個(gè)月,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè).12個(gè)月以后,仍需繼續(xù)考察,分別于18個(gè)月,24個(gè)月,36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè).將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期.由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性,一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,得出合理的有效期.如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小,則取其平均值為有效期限;若差別較大,則取其Z短的為有效期.數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品,不作統(tǒng)計(jì)分析.

對(duì)溫度特別敏感的中藥制劑,長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月,按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè),12個(gè)月以后,仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期.